Selective head cooling and whole body cooling as neuroprotective agents in severe perinatal asphyxia

SUMMARY INTRODUCTION The possibility that hypothermia has a therapeutic role during or after resuscitation from severe perinatal asphyxia has been a longstanding focus of research. Studies designed around this fact have shown that moderate cerebral hypothermia, initiated as early as possible, has been associated with potent, long-lasting neuroprotection in perinatal patients. OBJECTIVES To review the benefits of hypothermia in improving cellular function, based on the cellular characteristics of hypoxic-ischemic cerebral injury and compare the results of two different methods of cooling the brain parenchyma. METHODS Medline, Lilacs, Scielo, and PubMed were searched for articles registered between 1990 and 2019 in Portuguese and English, focused on trials comparing the safety and effectiveness of total body cooling with selective head cooling with HIE. RESULTS We found that full-body cooling provides homogenous cooling to all brain structures, including the peripheral and central regions of the brain. Selective head cooling provides a more extensive cooling to the cortical region of the brain than to the central structures. CONCLUSIONS Both methods demonstrated to have neuroprotective properties, although full-body cooling provides a broader area of protection. Recently, head cooling combined with some body cooling has been applied, which is the most promising approach. The challenge for the future is to find ways of improving the effectiveness of the treatment.

RESUMO INTRODUÇÃO A possibilidade de a hipotermia ter um papel terapêutico durante ou após a reanimação da asfixia perinatal grave tem sido um foco de pesquisa de longa data. Estudos desenhados em torno desse fato mostraram que a hipotermia cerebral moderada, iniciada o mais cedo possível, tem sido associada à neuroproteção potente e duradoura em espécies perinatais. OBJETIVOS Resumidamente, analisar os benefícios da hipotermia na melhoria da função celular, com base nas características celulares da lesão cerebral hipóxico-isquêmica e comparar os resultados de dois métodos diferentes de resfriamento do parênquima cerebral. MATERIAL E MÉTODOS Medline, Lilacs, SciELO e PubMed foram pesquisados para artigos registrados entre 1990 e 2019 nos idiomas português e inglês, com foco em estudos comparando segurança e eficácia do resfriamento corporal total com o resfriamento seletivo da cabeça com EHI. RESULTADOS Descobrimos que o resfriamento de corpo inteiro fornece resfriamento homogêneo para todas as estruturas cerebrais, incluindo as regiões periférica e central do cérebro. O resfriamento seletivo da cabeça fornece um resfriamento mais amplo para a região cortical do cérebro do que para as estruturas centrais. CONCLUSÕES Ambos os métodos demonstraram ter propriedades neuroprotetoras, embora o resfriamento de corpo inteiro forneça uma área mais ampla de proteção. Recentemente, o resfriamento da cabeça combinado com algum resfriamento corporal foi aplicado e essa é a maneira mais promissora. O desafio para o futuro é encontrar formas de melhorar a eficácia do tratamento.

Effect of carbamylated erythropoietin on neuronal apoptosis in fetal rats during intrauterine hypoxic-ischemic encephalopathy

BACKGROUND: Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a common disease that occurs during the perinatal period. The primary cause of neonatal HIE is related to fetal intrauterine anoxia. Carbamylated erythropoietin (CEPO), a derivative of erythropoietin (EPO), does not exert any erythropoietic effect; however, the neuroprotective effects resemble those of EPO. Previous studies have shown the potential benefits of CEPO on the central nervous system. The present study aimed to investigate the role of CEPO in neuronal apoptosis during intrauterine HIE and the underlying mechanisms. RESULTS: To validate our hypothesis, we established an intrauterine HIE model by occluding the bilateral uteroovarian arteries of pregnant Sprague-Dawley rats. Compared to the I/R group, neuronal apoptosis in the CEPO group was significantly lower at 4, 12, 24, and 48 h (P < 0.05). CEPO significantly inhibited CC3 expression (P < 0.05) during the early-stages after ischemia-reperfusion (0.5, 4, 8, 12 and 24 h), upregulated Bcl-2 expression, and downregulated Bax expression at 4, 8, 12, and 24 h (P < 0.05). CONCLUSIONS: Carbamylated erythropoietin pretreatment inhibited the expression of proapoptotic protein CC3 in brain and regulated the Bcl-2/Bax ratio, resulting in reduced neuronal apoptosis and thus resulting in a protective effect on intrauterine HIE.

¿Es posible disminuir la incidencia de encefalopatía hipóxico isquémica? / Is it possible to reduce the incidence of hypoxic-ischemic encephalopathy?

Objetivo: Determinar si una política local, establecida en la Maternidad del Hospital Padre Hurtado (HPH), para bajar la incidencia de Encefalopatía Hipóxico Isquémica es efectiva, sin incrementar en forma relevante la tasa de cesáreas. Diseño: Estudio de cohorte. Escenario: Unidad de Gestión Clínica de la Mujer y el Recién Nacido del Hospital Padre Hurtado. Población: Neonatos mayores de 33 semanas de edad gestacional, nacidos en el Hospital Padre Hurtado durante los años 1999 y 2015. Método: Se revisaron los resultados de una política de intervención para prevención de asfixia neonatal establecida en la Maternidad del Hospital Padre Hurtado durante un periodo de 14 años. Resultados: Al analizar los datos de un total de 102.612 nacidos vivos, se constató una disminución en la incidencia de EHI en sus 3 grados de una tasa de 4.75/1.000 nacidos vivos previo a la intervención (grupo control) a una tasa de 1.46 por 1.000 nacidos vivos post intervenciones, con alta significancia estadística (p=0,008), llegando en los últimos 6 años a tasa promedio de 0.87/1.000 nacidos vivos. La tasa de EHI moderada y severa bajó de 1.15 por mil nacidos vivos a 0.62, también con alta significancia estadística (p=0.02). La tasa de cesáreas oscilo entre 26-29 % en estos años. Conclusión: La introducción de intervenciones protocolizadas y sistematizadas por medio de la implementación de guías de manejo del trabajo de parto, la capacitación del equipo de profesionales y la auditoría continua de los casos de EHI en el Servicio de Maternidad del Hospital Padre Hurtado se asoció a una disminución significativa de EHI, manteniendo la tasa de cesáreas bajo 30%.

Objectives: Determine whether a local policy to reduce the incidence of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), established at the Maternity Unit of Hospital Padre Hurtado (HPH), is effective without significantly increasing the cesarean rate. Design: Cohort study. Setting: Maternity unit of Hospital Padre Hurtado. Population: Newborns older than 33 weeks born at Hospital Padre Hurtado between 1999 and 2015. Methods: The results of a training policy to prevent HIE and perinatal asphyxia established at the Maternity unit of Hospital Padre Hurtado were reviewed during a period of 14 years. Results: From a total of 102.612 newborns analyzed, results showed a decrease in all grades of HIE incidence, from a rate of 4.75 / 1,000 live births prior to intervention (control group) to a rate of 1.46 per 1,000 live births after interventions, with high statistically significance (p=0.008), it reached an average rate of 0.87/1000 for the last 6 years. The moderate and severe HIE rate decreased from 1.15/1000 to 0.62/1000, also with high statistically significance (p=0.02). During the same period of time, the cesarean rate varied between 26-29%. Conclusion: The introduction of protocolized and systematized interventions trough the implantation of Management guides, obstetrics emergency trainings to the professional team and continues audit of the HIE cases at the Maternity unit Hospital Padre Hurtado was associated to a significant decrease of HIE, maintaining the rate of cesareans below 30%.

Hipotermia en recíen nacidos con asfixia perinatal / Hypothermia in newborns with perinatal asphyxia

Se ha demostrado que la hipotermia controlada puede reducir la muerte o discapacidad grave, la mortalidad y los trastornos del neurodesarrollo en recién nacidos que han sufrido asfixia perinatal. Con el objetivo de implementar la realización de hipotermia se analizó su aplicación en 10 recién nacidos de término que cumplieron con criterios de inclusión en dos centros neonatales de Montevideo en un período de dos años. Se alcanzó la temperatura objetivo (33,5°C) en las primeras 6 horas de vida de los pacientes y se mantuvo en ese rango durante 72 horas en 7/10 pacientes. En 8/10 pacientes se utilizó un gorro con agua fría circulante y en 2/10 placas de gel congelado para el enfriamiento encefálico directo y de todo el cuerpo en forma indirecta. Tres pacientes se retiraron del protocolo luego de 48 horas de hipotermia por alteraciones de la coagulación, bradicardia mantenida y paro cardiorrespiratorio, respectivamente. El recalentamiento se logró en todos los casos en seis horas sin alteraciones. El 60% de los pacientes presentaron convulsiones durante su internación y el 100% recibieron fenobarbital. En el grupo analizado se produjeron dos muertes, uno de ellos próximo a la supresión de la terapia y otro en la evolución alejada. De manera complementaria se presentó la caracterización del impacto de la hipoxia severa y de la inducción de hipotermia sobre las variables más relevantes en un modelo de cerdo recién nacido. Se concluye que el desarrollo de hipotermia controlada es una estrategia terapéutica posible y segura, que brinda una oportunidad a los pacientes que han sufrido asfixia perinatal

Gobierno del parto en el Hospital Padre Hurtado: un modelo para contener la tasa de cesárea y prevenir la encefalopatía hipóxico-isquémica / Management of labor in the Padre Hurtado Hospital: an model for the reduction of the cesarean sections and to prevent the hypoxic ischemic encephalopathy

La tasa de cesáreas en Chile se ubicó entre las más altas del mundo en el año 2000: 39 por ciento a 83 por ciento en la práctica privada y 20 por ciento a 28 por ciento en los hospitales públicos. El objetivo de nuestro estudio es comunicar el impacto que ha tenido en la tasa de cesáreas y el resultado neonatal la aplicación de Guías Clínicas para el manejo del trabajo de parto y monitoreo fetal. Entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2004, la tasa global de cesáreas del período fue de 23,2 por ciento y la tasa de fórceps osciló entre 7,5 y 9,7 por ciento. La incidencia de encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) para el período de estudio fue de 3,5/1.000 nacidos vivos, con una progresiva tendencia a la disminución. Las tasas de cesárea y de EHI son comparables a las reportadas en la literatura internacional. Luego de revisar la literatura, ésta es la primera comunicación nacional sobre el impacto de Guías Clínicas en la atención del parto.

Prevención de la encefalopatía hipóxico-isqúemica mediante Fenobarbital en forma temprana y a dosis alta

Objetivo: evaluar la utilidad del Fenobarbital (Fb), administrado en forma temprana y a dosis alta, en la prevención de la encefa-lopatía hipóxico-isquémica (EHI), secundaria a asfixia perinatal (APN). Material y métodos: mediante un ensayo clínico al azar, se asignaron a recién nacidos (RN) de término o postérmino con APN, a un grupo experimental (A) o al control (B); a los del primero se le administró Fb a 40 mg/Kg iniciado en la primera hora de edad, y a los del grupo B sólo en caso de crisis convul-sivas, a dosis habitual; el resto del tratamiento fue similar. Se evaluó la frecuencia de EHI, según la clasificación de Sarnat, así como otras complicaciones de la APN. Se midieron los signos vitales en uno y otro grupos y los niveles séricos de Fb en el grupo A. Se utilizaron las pruebas estadísticas de t o de U Mann-Whitney, X ² cuadrada o probabilidad exacta de Fisher. Se obtuvo consentimiento informado de los padres. Resultados: fueron 37 RN en el grupo A y 36 en el B, similares en proporción de sexos, edad gestacional y gasometría inicial, el peso fue mayor en el grupo A (p < 0.05). El diagnóstico de APN se hizo por pH < 7.00 y uno o dos de los criterios usados de asfixia, en la mayoría de los neonatos. Hubo diferencia respecto al momento de inicio y la cantidad total del Fb, entre los grupos. La EHI se presentó en 5/37 (13.5%) niños del grupo A y en 8/36 (22.2%) del B; las crisis convulsivas, o estadio II de EHI, se observaron en 4/37 (10.8%) y 4/36 (11.1%), respectivamente, sin diferencia en estas proporciones, ni en la frecuencia de otras complicaciones. La aplicación del Fb no originó efectos adversos en los signos vitales y todos los RN que lo recibieron tuvieron niveles séricos adecuados y sólo uno mostró niveles tóxicos. Discusión: no hubo diferencia significativa en la frecuencia global de EHI ni en la de convulsiones, o estadio II de EHI, entre los neonatos que recibieron Fb y a los que se no se les aplicó; por lo anterior, y aunque no hubo efectos colaterales, no se recomienda su empleo con este fin. Se plantea la necesidad del seguimiento de estos recién nacidos para valorar los efectos del Fb a largo plazo, ya que pudiera tener efecto favorable sobre el desarrollo psicomotor.

Objective: to assess usefulness of high-dose early phenobarbital therapy for prevention of hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) secondary to perinatal asphyxia (PNA). Material and Methods: by means of a randomized clinical trial, asphyxiated full-term or post-term newborn infants were divided in two groups: Group A was the experimental group, while group B was the control group. Infants in group A received phenobarbital, 40 mg/kg, during the first 60 min after birth. Infants on group B received phenobarbital at conventional doses, only if there was clinical evidence of seizures; otherwise, treatment was similar in both groups. We estimated frequency of HIE according to Sarnat classification and also rate of post-asphyxial complications in other organs. Phenobarbital levels were measured in Group A. Statistical tests used were Student t, Mann-Whitney U, X ² , or Fisher. Informed consent was obtained from parents of each infant. Results: 37 infants belonged to Group A, while Group B was composed of 36 infants. Both groups were similar in sex, gestational age and cord gases. Birth weight was higher in Group A (p<0.05). Diagnostic criteria for PNA a cord pH <7.00 plus one or two criteria of commonly used parameters for asphyxia. There was a difference in total dose of phenobarbital and time of initial dose in both groups. HIE was present in 13.5% (5/37) of group A, and 22.2% (8/36) of group B. Seizures (Stage II of HIE) occurred in 10.8% (4/37) and 11.1% (4/36), respectively, without significant statistical difference. There was also no difference in rate of post-asphyxial, non-brain complications in both groups. There were no side effects or changes in vital signs associated with use of phenobarbital. Only one infant had toxic phenobarbital serum levels. Discussion: there was no significant difference in the overall frequency of HIE, nor in the incidence of seizures or stage II of HIE in both groups. According to these results and even though there were no side effects, we think Phenobarbital is not useful for these purposes. Long-term follow-up of the treated infants is justified, since Phenobarbital might have a beneficial effect on neuro-behavioral development.